Έτσι τις παραμονές της Άλωσης η Ανατολική Ρωμαϊκή Αυτοκρατορία υπήρχε μόνο κατ’ όνομα. Η επικράτειά της αφορούσε μόνο την περιοχή γύρω από την Κωνσταντινούπολη και σε κάποιες περιοχές, όπως το Δεσποτάτο του Μυστρά.
Το 1451 αναρριχάται στον οθωμανικό θρόνο ο Μωάμεθ ο Β’. Ο νεαρός Σουλτάνος ονειρεύεται να καταλάβει την Βασιλεύουσα προκειμένου να δημιουργήσει μια κραταιά Αυτοκρατορία στη θέση της παλιάς Ρωμαϊκής. Έτσι, παρά το γεγονός ότι η Πόλη τελούσε ήδη φόρου υποτελής, ο Μωάμεθ αποφασίζει να της δώσει το τελειωτικό χτύπημα.
Το Βυζάντιο σε εκείνη την κρίσιμη στιγμή εναποθέτει τις ελπίδες του στη Ρώμη η οποία ζητά σαν αντάλλαγμα την ´Ενωση των Εκκλησιών με τους δικούς της όρους. Το 1451 η Σύνοδος Φεράρας-Φλωρεντίας επικύρωσε την πλήρη υποταγή της Ορθόδοξης Εκκλησίας στην Ρωμαιοκαθολική, όμως δεν έγινε ποτέ δεκτή από τους Βυζαντινούς οι οποίοι είχαν χωριστεί σε «Ενωτικούς» και «Ανθενωτικούς».
Ο διχασμός ακύρωσε στην πράξη τη συμφωνία. Παραμονές της Άλωσης ο Κωνσταντίνος Παλαιολόγος κάνει μια απέλπιδα προσπάθεια, στέλνοντας πρεσβεία στον πάπα Νικόλαο Ε’ για να ζητήσει βοήθεια. Ο Πάπας έβαλε και πάλι ως όρο την Ένωση των Εκκλησιών, αλλά αποδέχθηκε το αίτημα του αυτοκράτορα να στείλει στην Κωνσταντινούπολη ιερείς, προκειμένου να πείσουν τον λαό για την αναγκαιότητα της Ένωσης.
Οι απεσταλμένοι του Πάπα, καρδινάλιος Ισίδωρος και ο αρχιεπίσκοπος Μυτιλήνης Λεονάρδος, λειτούργησαν στην Αγία Σοφία, προκαλώντας την αντίδραση του κόσμου, που ξεχύθηκε στους δρόμους και γέμισε τις εκκλησίες, όπου λειτουργούσαν οι ανθενωτικοί με επικεφαλής τον μετέπειτα πατριάρχη Γεννάδιο Σχολάριο. Το σύνθημα που κυριαρχούσε ήταν «Την γαρ Λατίνων ούτε βοήθειαν ούτε την ένωσιν χρήζομεν. Απέστω αφ’ ημών η των αζύμων λατρεία».
Το μίσος για τους Λατίνους δεν ήταν μόνο θρησκευτικό αλλά και πολιτικό, αφού ο λαός δεν ξέχασε ποτέ τη βαρβαρότητα που επέδειξαν οι Σταυροφόροι στην πρώτη Άλωση της Κωνσταντινούπολης το 1204, που στην ουσία προκάλεσε και την αρχή του τέλους για την Αυτοκρατορία.
Σε αντίθεση με τους Γενουάτες και τους Βενετσιάνους, οι Οθωμανοί συμπεριφέρονταν καλύτερα προς τους χριστιανούς. Πολλοί βλέποντας ότι οι χριστιανοί είχαν υψηλές θέσεις στην οθωμανική διοίκηση, κυριαρχούσαν στο εμπόριο και πλήρωναν λιγότερους φόρους θεώρησαν καλύτερη την οθωμανική αντί της λατινικής κυριαρχίας.
Την παράταξη αυτή εξέφραζε ο Λουκάς Νοταράς ο οποίος εκστόμισε και την περίφημη φράση «Καλύτερα να δω στην Πόλη τούρκικο φακιόλι παρά λατινική καλύπτρα».
Στις 7 Απριλίου, μπροστά στην Πύλη του Αγίου Ρωμανού, ο Μωάμεθ στήνει τη σκηνή του, ξεκινώντας ουσιαστικά την πολιορκία της Πόλης. Με στρατό 150.000 ανδρών, ναυτικό 400 πλοίων αλλά και το πιο σύγχρονο πυροβολικό οι Τούρκοι βρέθηκαν απέναντι σε μόλις 7.000 άνδρες, οι 2000 από τους οποίους ήταν μισθοφόροι, κυρίως Ενετοί και Γενουάτες.
Τη στιγμή της πολιορκίας η Πόλη είναι σκιά του εαυτού της, έχοντας πληθυσμό μόλις 50.000 κάτοικων που αντιμετώπιζε προβλήματα επισιτισμού.Ο κλοιός γύρω από την Κωνσταντινούπολη κλείνει και τα τείχη της σφυροκοπούνται καθημερινά από τα κανόνια του Μωάμεθ.
Παρά τον ναυτικό αποκλεισμό, ένας στολίσκος με εφόδια υπό τον πλοίαρχο Φλαντανελλά κατορθώνει στις 20 Απριλίου 1453 να διασπάσει τον τουρκικό κλοιό μετά από φοβερή ναυμαχία και να εισέλθει στον Κεράτιο, αναπτερώνοντας τις ελπίδες των πολιορκούμενων.
Η κίνηση αυτή προβλημάτισε τον Σουλτάνο ο οποίος αντιλήφθηκε πως δεν αρκούσαν μόνο οι χερσαίες δυνάμεις για την κατάληψη της Πόλης αλλά έπρεπε με κάποιο τρόπο το ναυτικό να βρεθεί στον Κεράτειο, ο οποίος ήταν φραγμένος από μια τεράστια αλυσίδα.
Με τη βοήθεια ενός Ιταλού μηχανικού κατασκεύασε δίολκο και τη νύχτα της 21ης προς την 22α Απριλίου, 70 περίπου πλοία σύρθηκαν από τον Βόσπορο προς τον Κεράτιο. Η κατάσταση για τους πολιορκούμενους έγινε πλέον απελπιστική, καθώς έπρεπε να αποσπάσουν δυνάμεις από τα τείχη για να προστατεύσουν την Πόλη από την πλευρά του Κεράτιου, όπου δεν υπήρχαν τείχη.
Στις 21 Μαΐου, ο σουλτάνος έστειλε πρέσβη στην Κωνσταντινούπολη. Ζητούσε την παράδοση της πόλης με την υπόσχεση να επιτρέψει στον Αυτοκράτορα και σε όσους το επιθυμούσαν να φύγουν με τα υπάρχοντά τους. Επίσης, θα αναγνώριζε τον Κωνσταντίνο ως ηγεμόνα της Πελοποννήσου, ενώ θα εγγυόταν για την ασφάλεια του πληθυσμού που θα παρέμενε στην Πόλη.
Ο Παλαιολόγος απαντά με αποφασιστικότητα αλλά και αξιοπρέπεια: δέχονταν να πληρώσει υψηλότερους φόρους υποτέλειας και να παραμείνουν στα χέρια των Τούρκων όλα τα κάστρα και τα εδάφη που είχαν στο μεταξύ κατακτήσει.
Για την Κωνσταντινούπολη όμως δήλωσε:
«Τὸ δὲ τὴν πόλιν σοὶ δοῦναι οὔτ’ ἐμὸν ἐστίν οὔτ’ ἄλλου τῶν κατοικούντων ἐν ταύτῃ• κοινῇ γὰρ γνώμῃ πάντες αὐτοπροαιρέτως άποθανοῦμεν καὶ οὐ φεισόμεθα τῆς ζωῆς ἡμῶν.
(Το να σου (παρα)δώσω όμως την πόλη ούτε σε εμένα επαφίεται ούτε σε άλλον από τους κατοίκους της-διότι με κοινή απόφαση οι πάντες θα αποθάνουμε αυτοπροαίρετα και δεν θα υπολογίσουμε τη ζωή μας)
Το βράδυ της 28ης Μαϊου τελείται στην Αγία Σοφία η τελευταία Θεία Λειτουργία. Εκεί ο Κωνσταντίνος Παλαιολόγος και υπερασπιστές της Πόλης μεταλαμβάνουν και ο αυτοκράτορας εμψυχώνει το λαό.
Κατά την πρώτη πρωϊνή ώρα της Τρίτης 29 Μαίου, εκδηλώνεται τουρκική επίθεση από τρεις πλευρές συγχρόνως. Οι Βυζαντινοί καταφέρνουν να αποκόψουν τις υπόγειες σήραγγες απ’ όπου οι Τούρκοι προσπαθούν να περάσουν κάτω από τα τείχη.
Παρά την αριθμητική υπεροχή των Οθωμανών οι Βυζαντινοί τους απωθούν και αποκρούουν με επιτυχία τις δύο επιθέσεις. Όμως ο Μωάμεθ Β’ οργάνωσε πολύ προσεκτικά την τρίτη και τελευταία επίθεση. Επιτίθεται κοντά στην πύλη του Αγίου Ρωμανού, όπου πολεμά ο Παλαιολόγος.
Ένας από τους κύριους υπερασπιστές της πόλης, ο Γενουάτης Ιουστινιάνης, τραυματίζεται και αναγκάζεται να εγκαταλείψει τον αγώνα. Αυτή υπήρξε και η ανεπανόρθωτη απώλεια για τους αμυνόμενους.
Τελικώς η Πόλη πέφτει και τα στήφη των Οθωμανών εισέρχονται εντός των τειχών όπου και επιδίδονται σε τριήμερες λεηλασίες. Το βράδυ, ο Μωάμεθ ο επονομαζόμενος πλέον και Πορθητής εισήλθε πανηγυρικά στην Αγία Σοφία και προσευχήθηκε στον Αλλάχ «αναβάς επί της Αγίας Τραπέζης».
Αυτή ήταν και η τελευταία πράξη του δράματος που έμελλε να αλλάξει συνολικά την ανθρώπινη Ιστορία, όχι μόνο την ελληνική. Κι αυτό γιατί με την εγκατάσταση των Οθωμανών στην Ανατολική Μεσόγειο πλήθος λογίων Ελλήνων θα μετοικίσουν στην Δύση, μεταλαμπαδεύοντας έτσι τα κλασσικά και βυζαντινά χειρόγραφα.
Επιπλέον, με την οθωμανική κυριαρχία στην περιοχή κλείνουν οι χερσαίοι εμπορικοί δρόμοι προς την Ανατολή ωθώντας έτσι τις μεγάλες ναυτικές δυνάμεις της Δύσης σε αναζήτηση ναυτικών οδών εγκαινιάζοντας την Εποχή των Μεγάλων Ανακαλύψεων.